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新冠肺炎医药研发中的创新动能和科技短板分析

作者:余 翔 李 娜   文章来源:本站   点击数:169   发布日期:2020-5-22

为了阻击突如其来的新型冠状病毒肺炎,我国政府、研究机构和医药界在检测试剂、预防疫苗、治疗药物方面的研发工作全面提速,一些举国动员措施被提上日程,一些新兴产学研合作方式出现,一些特殊评审措施被采用,显示了我国坚持创新驱动发展所带来的正面效应。

一、抗疫用检测试剂盒、疫苗、药物的紧迫需求和快速突破

(一)新冠病毒检测试剂盒研发成效

在疫情暴发的初期,医疗活动处于被动状态,首先是试剂的准确性和检测能力挑战。矛盾的焦点是检测试剂盒的供应能力和检测速度、准确度等问题。

病毒检测试剂盒是生物工程领域的前沿技术,研发检测试剂盒要经过诸多环节,包括:引物与探针设计,模板制备,催化酶、探针、引物的优化,灵敏度测试、重复性测试、稳定性测试,最低检测浓度、特异性及其他干扰物质的影响,精密度分析等。在通常情况下,病毒检测试剂盒从开发到最终上市投用的时间周期是2-3年,有些则需要4-5年,新冠病毒检测试剂盒的研发就是和病毒赛跑,如果采用常规化手段将远水难救近火。为此,各个方面开展了强效的研发动员和广泛合作。

首先,研发取得快速突破。2020年1月下旬,几家行业领军企业相继开发出核酸检测试剂盒产品。根据《药品管理法》规定,病毒检测试剂盒属于“第三类医疗器械”,要首先通过国家药监局下属的医疗器械质量监督检验中心检验,并进行临床试验,才能申报许可证。国家药监局根据中央的要求采取了灵活措施:宣布实施《医疗器械应急审批程序》,按照“统一指挥、早期介入、随到随审、科学审批”的原则和确保产品安全、有效、质量可控的要求,进行应急审批。2020年1月26日,国家药监局宣布批准4个新冠病毒检测产品的注册申请,并同意另外7家病毒检测试剂盒生产商进入快速审批通道;1月28日又批准2家企业2个新冠病毒核酸检测试剂盒产品;2月22日再应急批准3个诊断试剂产品。除了这些专门从事病毒试剂盒研发生产的企业,全国各地的很多科技力量和产业资本也被动员起来,共同奋战在抗击疫情的科技战场上。根据相关部门和新闻媒体的报道,目前全国至少有80多个科研团队在开展核酸检验试剂盒的研发并取得很大进展,比如在实验室层面开发试剂盒,在医疗机构开展临床试用、转化成产能等。

其次,出现多项科技进步思路和成果。目前研发的检测试剂盒主要有两种类型。一种是RT-PCR(聚合酶链式反应)法,这是目前主流的检测试剂盒研发方法。它的原理是对患者的鼻咽拭子、痰液、肺泡灌洗液3种样本检测,将特定RNA(核糖核酸)片段反转录成DNA(脱氧核糖核酸)后加入扩增检测试剂,若存在病毒基因,试剂中的反应体系会将其指数级扩增,将病毒基因高效表达出来,从而发现带有特定基因片段的病毒,但传统上这种方法检测需要几个小时。我国科研工作者围绕一些技术难题进行攻关,有些研发机构开发的试剂盒实现了等温扩增快速检测试,减少了检测时间。有些科研机构开发了自动判读结果装置,可以自动报告检测结果。有些科研机构开发了综合检测技术,使用恒温扩增芯片法,1.5小时内便可一次性检测6种呼吸道常见病毒,包括新型冠状病毒、甲型流感病毒、新型甲型H1N1流感病毒(2009)、甲型H3N2流感病毒、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒。现在,利用RT-PCR法检测,最快能够在10-20分钟内获得检测结果。另一种是胶体金法。它运用免疫胶体金层析技术开发,使用血清、血浆或全血为检测样本,利用抗原或者抗体的特异性结合原理,通过血清学检测,配合标记物显色筛查,能够快速实现对人体血清、血浆或全血中新冠病毒IgM/IgG抗体的体外定性检测。有些研究机构开发出IgM/IgG抗体单卡二联检法技术,无需仪器,只需对血样采取裸眼观测,可以用于现场即时诊断,比如对社区、学校、家庭进行早期初步筛查,可以为核酸测试提供补充。另外,有些机构对检测环节进行优化,最短能在3分钟内完成全部检测。还有些机构开始研发准确性更高的新冠病毒抗原检测试剂盒。虽然这些技术攻关是在已有技术路线基础上开展,不是颠覆性创新,但是面对传染性疾病快速蔓延的挑战,还是发挥了重要的作用。

第三,从实验室到产品的过程大大缩短。一方面有赖于国家出台了应急性政策,比如在新冠肺炎疫情最严重的湖北省,国家卫健委采取了更简便的措施,允许各种新试剂盒产品生产后直接试用,等待疫情结束后再向药监局申报的办法。另一方面,各类生物工程企业、制药企业、检测机构和科技成果拥有者开展了紧密合作,在国家和人民利益面前,一些商业性博弈被放在一旁,产业链各方通力合作,促成了新型检验试剂盒迅速投产、达到产能。截至2月底,中国药监局统计的全国核酸检测试剂产能每日达到170万人份,抗体检测试剂产能每日可达到35万人份,除了满足国内的检测需要,还可对外捐赠和出口。

(二)新冠病毒疫苗研发的进展

疫苗对于保护健康人群、阻断疫情暴发、防止新冠病毒在今后卷土重来意义重大,但有很大的开发难度和很高的安全性要求。传统疫苗研发需要筛选培育毒株、毒株减毒、进行毒株对培育细胞基质适应及传代过程中的稳定性研究、建立动物模型、临床试验等步骤,耗时较长。新兴的mRNA疫苗(一种比较安全的新型核酸疫苗)通过模拟自然病毒感染发生的过程,诱导人体细胞产生与病原体表面相同的蛋白,激活人体的免疫反应,可以快速构建候选疫苗、试制样品,但在量产、价格方面也有缺陷。疫情发生后,我国有十多家科研机构和生物工程公司立即投入研发。在较短时间内,有些机构宣布建立疫苗研制用毒种种子批,有的机构宣布mRNA疫苗研发已进入动物实验阶段;有的机构确认在重组腺病毒载体疫苗研发上开展扩增培养;有的研究团队试制了酿酒酵母为载体的口服型疫苗。目前进展最快的陈薇院士领衔的军事医学研究院团队开发的腺病毒载体重组新冠病毒疫苗,4月12日已经开始第二阶段临床试验。4月24日,由国药集团中国生物武汉生物制品研究所和中科院武汉病毒所共同研发的新型冠状病毒灭活疫苗正式进入Ⅱ期临床研究。我国目前已有四个新冠疫苗获批进入临床试验阶段。

(三)新冠肺炎药物的挑选和研发

作为一种新型疾病,新冠肺炎没有特效药物。寻找有效药物的任务非常迫切,也非常困难。各大医院和医学研究团队迅速行动起来,采取了不同的路径来寻找。有些团队根据2003年对抗SARS病毒、每年治疗流感的经验来选择药物,比如利巴韦林是人工合成的核苷类药物,在2003年SARS疫情期间有采用利巴韦林联合抗生素、糖皮质激素治疗非典型肺炎的经验。在针对中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)以及严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)的体外研究中发现,IFN-α干扰素对冠状病毒均有抑制效果。有些团队广泛搜索国内外医学文献的报道来筛选药物,比如国外曾经报道过用于疟疾治疗的磷酸氯喹对冠状病毒有疗效。香港曾经报道过用艾滋病药物洛匹那韦、利托那韦治疗非典型性肺炎(SARS)。有些研究者通过病例、毒理试验来验证某类药物在人体外是否对病毒有效,比如用于流感治疗的阿比多尔经体外试验,在有效浓度达到10~30个微摩尔时,对新型冠状病毒有破坏力。有些地方则探索采用中西药结合的办法。经过我国研究者的努力,包括抗艾滋病的药物,治感冒、流感的药物,干扰素、糖皮质激素,各种中药、中药注射剂,脐带血,干细胞,有抗体的血浆等,在临床上运用。这些科研和临床试验成果被吸收到国家卫健委修订公布的七个版本的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》中,在提高新冠肺炎患者治愈率、降低病亡率方面发挥了积极作用。经过国家药监局批准,我国科技工作者率先在世界上开展了阿比多尔、磷酸氯喹、洛匹那韦、瑞德西韦等5项药物的临床试验。其中新型核苷类似物抗病毒药物瑞德西韦,是美国吉利德公司针对埃博拉病毒研发的一款药物,在细胞水平的试验和动物模型试验中发现它对非典病毒(SARS)和中东呼吸综合征病毒(MERS)有很好的抑制效果,在美国已经完成了I期和II期临床试验。2月2日,国家药监局药品审评中心受理瑞德西韦的临床试验申请。该药物在中国进行临床试验III期、随机、双盲、安慰剂对照试验,目前初步认为,未见临床显著改善。

二、新冠肺炎医药研发成就背后的动能

我国新冠肺炎防控取得积极向好态势,为这些医药研发提供了强力动能的,有以下几方面因素:

首先,是党中央和各级政府高度重视、科学决策。疫情发生后,习近平总书记、李克强总理多次到卫生部门、科研机构、高校、科技园区视察,关心抗击新冠病毒药物研发进展,勉励科技人员。习近平总书记专门发表了《为打赢疫情防控阻击战提供强大科技支撑》的重要文章,提出推进疫苗研发和产业化链条有机衔接,统筹病毒溯源及其传播途径研究,完善平战结合的疫病防控和公共卫生科研攻关体系等任务;强调完善关键核心技术攻关的新型举国体制,加快推进人口健康、生物安全等领域科研力量布局,整合生命科学、生物技术、医药卫生、医疗设备等领域的国家重点科研体系。国家科技、教育、卫健等各部门也迅速拿出了落实方案,提供了科研经费支持。中国疾病预防控制中心公开了新型冠状病毒基因全序列,供研究者和企业免费使用,解决了病毒基因测序这个技术难题。国家科技部发布了“新型冠状病毒(2019-nCoV)快速检测产品研发”项目资助基金,还决定资助包括灭活疫苗、减毒疫苗、核酸疫苗、载体疫苗和重组蛋白疫苗等5类疫苗的研发。国家自然科学基金委、阿里巴巴集团等也提出研发资助方案。国家药监局根据《药品管理法》《疫苗管理法》规定,开辟了特别评审通道,在保证疗效和安全性的前提下,加快对病毒检测试剂盒、疫苗、药品研发立项、动物实验和临床试验等一系列流程的审批服务。各地政府积极撮合有研发能力的生物工程企业、高校、科研实验室开展科研攻关,卫健、税务、市场监管等部门也从各自政务领域为研发机构开“绿灯”,提供政策便利。

其次,创新驱动、科技强国战略被高度重视、反复强调。近年来,我国鼓励科技人员创新创业、承认科技成果利益分享的科研激励政策纷纷落地,一些困扰科研单位工作绩效和科技人员积极性的体制和思想束缚被解除,着力建设的区域性科学中心、高端科创基地发挥了关键作用。比如率先研制出核酸检测试剂盒的,是在科技创新活动最为活跃的长三角、珠三角地区的高科技企业和科研机构,它们的反应最为灵敏,产品能够以最快的速度完成攻关。同时,在此次研发活动中,涌现出了多种科技合作体制。除了传统的“高校+企业”“科研院所+企业”研发模式,还出现了“学者+产业孵化机构”“大学+研究院(公司)+企业”“大学+企业+医院”模式;在合作对象方面,“国字号”机构、地方创新平台、科技产业园等组织纷纷加入进来。

其三,在凶险的病毒面前,我国卫生科研人员体现了人民生命安全至上、勇于献身的高尚品德情操。他们不顾自身安危,奋战在治疗和科研第一线。广大科技工作者放假不放松、停课不停研,昼夜奋战,群策群力,在短时间内形成了丰硕成果。

三、从新冠肺炎医药研发看我国医药科技创新需弥补的短板

在上述成就取得的同时,也应当看到一些问题。

首先,新冠肺炎疫情暴露出我国药物研发方面的一些短板。比如疫情防控中药品方面有很强的对外依赖性。目前被推荐的几种治疗药物,除了一些中药外都来源于国外,没有中国自主研发的药物,这表明中国的新药研发能力还有待提高;在检测试剂盒方面,目前还只有9个产品获批,多数试剂盒未取得注册证;更值得关注的是,中国的医药研发规划和可持续性问题。在2003年非典疫情结束后,我国对于呼吸道传染病的病理研究变成了冷门,很多研究没有继续坚持;同样,国内制药厂商的研发动力也不强,他们认为如果没有了发病患者,研发出药物也没有市场。这就需要加强基础研究,并且主动服务于国家战略需求。

其次,医药科技活动要注重科学和伦理。根据媒体报道,目前已经有200多种新冠肺炎用药临床研究或者临床试验在国内展开,其中包括一些中医药,也包括西药。如果严格规范实施临床研究,不但需要参与者的知情同意和配合,还需要足够大的样本量。除了在疫情集中的湖北省,在其他省份较难寻找到500例以上的患者来支持临床试验,因此有些临床研究的样本量只有几十例,有的甚至才几例,这很可能导致研究结果的偏移。临床试验如果没有高质量的设计,对照组的选择不合理,分组的随机化与遮蔽执行不严格,疗效指标的评价标准不客观,加之数据的完整性、真实性保障不充分,那么这些临床研究就难以提供高质量的有效性和安全性证据,药物研发和疗效评价就难以得到世界承认。

其三,要加强国际合作。在全球范围内越来越多国家被卷入新冠肺炎疫情时,疫苗、药物开发成功意味着巨大的市场价值。全球多家科研机构的研究人员也都在对新冠病毒进行研究,一些公共的数据库和研究文献正在被共享,一些药物研发思路可以加以借鉴,但也存在着科技和商业竞争,中国研究机构应当将主要注意力放在创新上。

(作者单位:余 翔 福建江夏学院公共事务学院;李 娜 宁波大学法学院)

【责任编辑:江民】

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